Н.Л. Аряев, В.Н. Кукушкин.

Изучение терапевтических возможностей отечественного препарата рекомбинантного интерферона в проспективном исследовании.

Одесский национальный медицинский университет, кафедра педиатрии № 1, неонатологии и биоэтики.

Вступление

Эффективность и безопасность применения рекомбинантных интерферонов (ИФ) в педиатрии изучается на протяжении нескольких десятилетий. Основными свойствами данной группы биосинтетических препаратов, привлекающими внимание клиницистов, являются иммунотропное, противовирусное, антимикробное, радиопротективное, антипролиферативное [1,2]. Известны три основных класса интерферонов – альфа, бета и гамма; для ИФ-α и ИФ-β в большей степени характерны противовирусные свойства, тогда как для ИФ-γ – иммунорегуляторные и антипролиферативные. В естественных условиях ИФ продуцируются лейкоцитами и фибробластами, стимуляторами их продукции являются различные вирусы, нуклеиновые кислоты, полифенолы [1]. Противовирусный эффект ИФ-α реализуется посредством препятствования проникновению вируса в здоровую клетку, подавления репродукции вируса в клетке, активации иммунной защиты против вируса. Все эти механизмы создают «антивирусное состояние» клетки, что способствует его элиминации из организма. Иммуномодуляция, являющаяся важной составной частью действия ИФ, опосредована активацией макрофагов и NК-клеток, активацией Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, регуляцией выработки цитокинов (интерлейкиновы, фактора некроза опухолей), усилением экспрессии рецепторов и антигенов, индукцией иммунорегуляторных белков в Т-лимфоцитах, активацией дендритных клеток [3,4].

История применения интерферона в профилактике и лечении ОРВИ берет свое начало в 60-х г.г. прошлого века, когда были опубликованы первые результаты крупномасштабного исследования эффективности местного интраназального применения лейкоцитарного человеческого интерферона, участниками которого стали более 14000 человек. Последующие достижения молекулярной биологии позволили создать более безопасные лекарственные средства на основе ИФ-α, полученного генно-инженерным путем [5].

На фармацевтическом рынке Украины в настоящее время представлен достаточно большой спектр препаратов ИФ, которые можно разделить в зависимости от способа применения: парентеральные, назальные, оральные, ректальные [2,6]. Область применения парентеральных форм ИФ-α2b в педиатрии ограничена, в основном, лечением хронических вирусных гепатитов, а также некоторых злокачественных новообразований. Широкое использование данных препаратов (интрон, лаферон, роферон) сдерживается высокой стоимостью курса лечения, высокой вероятностью развития побочных эффектов. Рекомбинантные ИФ-α для назального применения (грипферон, назоферон) при длительном применении могут угнетать синтез собственного ИФ; эти препараты подвержены частичному разрушению на слизистой оболочке полости носа, что делает их лечебный эффект недолгим. Перспективным представляется использование человеческого лейкоцитарного ИФ-α для орального применения (липоферон), однако у данного препарата существуют возрастные ограничения (не показан до 3-х летнего возраста).

Одним из наиболее безопасных и удобных в отношении комплаенса способов применения лекарственных средств в педиатрии является ректальный путь их введения. Ректальная форма ИФ обеспечивает простой, безболезненный и безопасный способ введения действующего вещества, что важно в педиатрической практике. Ректальное применение ИФ обеспечивает системное действие и в тоже время способствует более длительной циркуляции препарата в крови, чем при внутривенном или внутримышечном введении препаратов рекомбинантных ИФ-α. Это было подтверждено исследованиями, проводившимися в рамках Европейского проекта по изучению проницаемости слизистых оболочек и кожных покровов (EMPRO) [2,7]. Продемонстрировано, что скорость прохождения лекарственного вещества с молекулярной массой до 30 кД (данный показатель для ИФ-α – 19 кД)  через слизистую оболочку прямой кишки в кровь совпадает со скоростью при внутримышечном введении. Важным представляется также тот факт, что длительное применение рекомбинантного ИФ в свечах не приводит к образованию в организме антител, нейтрализующих активность ИФ.

С учетом вышеизложенного наше внимание привлек отечественный препарат рекомбинантного ИФ-α2b витаферон. Данный препарат выпускается в различных дозировках (по 250 тысяч, 500 тысяч, 1 млн. и 3 млн. МЕ в 1 свече), что делает удобным и варьируемым его использованием в различных возрастных группах. В состав витаферона входит также аскорбиновая кислота в дозе 15-22 мг, усиливающая антиоксидантный эффект основного компонента. Согласно рекомендациям производителя, витаферон рекомендуется применять совместно с витамином Е в суточной дозе 3-15 мг. Следует заметить, что в состав некоторых других препаратов рекомбинантного интерферона витамин Е входит в большей дозе, что не согласуется с требованиями Фармакопеи. Чрезвычайно важным, с нашей точки зрения, является тот факт, что витаферон, согласно «Инструкции про использование медицинского иммунобиологического препарата», разрешен к применению у новорожденных, в том числе недоношенных детей [8]. Перечень препаратов, разрешенных к применению в неонатологии, достаточно узок, и в настоящее время постоянно пересматривается и обновляется Формулярным комитетом Государственного экспертного центра МЗ Украины.

Материалы и методы исследования.

Целью данной работы явилось изучение эффективности витаферона (ректальные суппозитории рекомбинантгого ИФ-α2b) в профилактике респираторной заболеваемости у детей раннего и дошкольного возраста. По дизайну исследование было моноцентровым, открытым, неинтервенционным, проспективным в параллельных группах, с обсервационным периодом 3 месяца. В качестве контингента обследуемых детей был выбран коллектив «закрытого» учреждения – одного из Домов ребенка г. Одессы. Такой выбор был сделан с учетом нескольких факторов. Во-первых, дети в таком относительно изолированном коллективе имеют сходные особенности протекания инфекционного процесса. Во-вторых, тип инфицирующего агента в случае возникновения инфекции будет у них также сходным. В-третьих, наличие медицинских работников в данном коллективе обеспечивает более надежный контроль как за применением лекарственного средства (обеспечивая практически 100 % комплаенс), так и за возможным развитием острого респираторного заболевания, что в данном исследовании являлось первичной конечной точкой. Таким образом, результаты исследования представляются более точными и достоверными ввиду относительной однородности исходной популяции и действующего на нее фактора, что позволяет минимизировать системную ошибку (bias).

В исследование было включено 104 ребенка, которые случайным образом были разделены на 2 группы. В группе А (54 ребенка) для профилактики острого респираторного заболевания назначался витаферон. Детям из группы В (50 человек) проводилась неспецифическая профилактика ОРВИ без использования иммунотропной терапии (витаминизация, адаптогены, закаливание). В исследование не включались дети с иммунодефицитными состояниями, тяжелыми соматическими и декомпенсированными хроническими заболевания с выраженным снижением общей реактивности организма, множественными врожденными пороками развития или генетическими синдромами.

Исследование было начато в предэпидемический по ОРВИ период (декабрь 2013 г.), что объяснялось целью работы и ожидаемыми сроками проявления эффектов препарата. В данном исследовании использовался (в соответствии с возрастом обследуемых детей) препарат витаферон-1, содержащий 250 тысяч МЕ рекомбинантного ИФ-α2b в 1 суппозитории. Режим применения и дозирования был подобран нами, исходя из инструкции по применению препарата. Так, профилактический курс применения витаферона у детей группы А составил 15 дней (в течение 5 дней – по 1 суппозиторию 2 раза в день, затем в течение 10 дней – по 1 суппозиторию 1 раз в день). Такой курс представлялся нам достаточно надежным и эффективным в аспекте продолжительности, а также удобным с экономической точки зрения (использовалось 2 упаковки препарата). Следует отметить, что, согласно инструкции по использованию препарата, схема реабилитационной терапии детям от 1 до 7 лет с рецидивирующими вирусно-бактериальными инфекциями респираторного тракта и ЛОР-органов рассчитана на 9,5 недель.   

На фоне применения витаферона и в последующие 3 месяца проводился контроль общего состояния детей и, прежде всего, регистрация острой респираторной заболеваемости. Результаты наблюдений обрабатывались методами вариационной статистики.

Результаты и их обсуждение.

Дети, распределенные в обследуемые группы, были однородны по возрасту, полу, показателям физического развития (выраженным по индексу массы тела, ИМТ), имели сходную фоновую заболеваемость ОРВИ за предыдущий год, а также имели примерно одинаковую распространенность хронических очагов инфекций ЛОР-органов (табл. 1). Такая однородность групп является важной для интерпретации результатов исследования.

Была проанализирована динамика заболеваемости ОРВИ после окончания курса профилактической терапии на протяжении 3-х месяцев (рис.).

Отмечено, что общая заболеваемость ОРВИ (число новых случаев) среди детей, получавших в качестве профилактической терапии витаферон, незначительно повышалась на протяжении последующих 3-х месяцев наблюдения. Данное наблюдение позволяет констатировать относительно длительный эффект витаферона в отношении сохранения противовирусного иммунитета. В группе детей, получавших только неспецифическую профилактику, тренд повышения уровня заболеваемости был более значительным и прогрессивным.

При более детальном анализе случаев ОРВИ выявились следующие закономерности (табл. 2).

Выявлена статистически достоверная разница между общим количеством новых случаев ОРВИ между группами с преобладанием их среди детей, не получавших профилактику витафероном. В этой группе также отмечалось большее количество осложненных случаев ОРВИ. С другой стороны, средняя длительность одного эпизода ОРВИ была достоверно короче в группе детей, получавших витаферон, по сравнению с группой контроля. Показатель относительного риска, отражающий влияние изучаемого фактора (в данном случае, прием витаферона) на вероятность наступления конечного исхода (в данном случае, развитие ОРВИ), был также значительно ниже в группе А. Это свидетельствует о протективном эффекте приема изучаемого препарата на респираторную заболеваемость.

Собственные данные согласуются с результатами исследований других отечественных авторов, отмечавших позитивный терапевтический эффект витаферона на выраженность и динамику симптомов гриппа, других ОРВИ, а также ветряной оспы и инфекционного мононуклеоза [2]. В данном исследовании ни у кого из детей не отмечалось развития побочных эффектов интерферонотерапии, что подтверждает хорошую переносимость витаферона.

Выводы.    

Применение витаферона в виде ректальных суппозиториев для профилактики ОРВИ по 15-дневной схеме у детей раннего и дошкольного возраста в «закрытом» коллективе в предэпидемический по ОРВИ период продемонстрировало достаточную эффективность и полную безопасность препарата. С целью более широкого внедрения отечественного препарата ректального ИФ-α2b в клиническую педиатрическую практику необходимо дальнейшее изучение его влияния на предупреждение заболеваемости ОРВИ, в том числе среди новорожденных детей в эпидемический период, с лабораторным изучением показателей специфической и неспецифической иммунной защиты.

Список использованной литературы.

  1. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интенфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). – ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 368 с.
  2. Крамарев С.О. Обгрунтування застосування препаратів інтерферону при гострих респіраторних інфекціях у дітей // С.О. Крамарев, О.В. Виговська, О.Й. Гриневич / Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 10.
  3. Ключников С.О. Острые респираторные заболевания у детей // С.О. Ключников, О.В. Зайцева, И.М. Османов и др. / Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2008.  – приложение №3.  – С. 1–36.   
  4. Колобухина Л. В. Этиотропная терапия гриппа: уроки последней пандемии // Л.В. Колобухина, М.Ю. Щелканов, Л.Н. Меркулова и др. / Вестник РАМН – 2011. – № 5. – С. 35–40.
  5. Горелов А.В. Роль препаратов интерферона в терапии ОРВИ у детей грудного и раннего детского возраста // А.В. Горелов, А.А. Плоскирева, Е.В. Каннер и др. / Здоровье ребенка. – 2014. — № 1 . – С. 32 – 40.
  6. Крамарев С.О. Алгоритми діагностики, лікування та профілактики грипу у дітей // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. Спецвипуск. – 2009. – № 3.
  7. Randall R.E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures // J. Gen. Virol. – 2008. – Vol.89. – P. 41–47.
  8. ІНСТРУКЦІЯ про застосування медичного імунобіологічного препарату ВІТАФЕРОН® Інтерферон альфа-2b людини рекомбінантний (затверджена Наказом МОЗ України від 22.02.2013 р. № 158).

 

 

Literature

  1. Yershov F.I., Kiselev O.I. Interferoni i ih inductori [Interferons and their inductors]. GEOTAR-Media, 368 p.
  2. Kramarev S.O., Vyhovska O.V., Grynevych O.I. Крамарев С.О. The justification of interferons use in acute respiratory infections in children. Klinichna imunologia. Alergologia. Infectologia 2007;
  3. Klyuchnikov S.O., Zayceva O.V., Osmanov I.M. Acute respiratory diseases in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 2008; 3: 1–36.  
  4. Kolobuhina L.V., Schelkanov M.Y., Merkulova L.N. Ethiotropic therapy of flu: the conclusions from last pandemy. Vestnik RAMN 2011; 5: 35–40.
  5. Gorelov A.V., Ploskireva A.A., Kanner E.V. The role of interferons in the treatment of ARVI in infants and children. Zdorovje rebenka 2014; 1: 32 – 40.
  6. Kramarev S.O. The algorhytms of diagnostics, treatment and prevention of flu in children. Klinichna imunologia. Alergologia. Infectologia 2009;
  7. Randall R.E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures. Gen. Virol. 2008; 89: 41–47.
  8. Instruction for the VITAFERON® (human recombinant interferon alfa-2b (approved by the Order of Healthcare Ministry of Ukraine,02.2013, № 158).

 

УДК 616-053.2-085.2/3

Н.Л. Аряев, В.Н. Кукушкин.

Изучение терапевтических возможностей отечественного препарата рекомбинантного интерферона в проспективном исследовании.

Резюме. В работе изучались эффективность и безопасность использования ректального ИФ-α2b в профилактике ОРВИ у детей раннего и дошкольного возраста. Показано положительное влияние препарата на общую заболеваемость ОРВИ, а также на продолжительность и тяжесть течения заболевания.

Ключевые слова: дети, вирусная инфекция, интерферон.

 

УДК 616-053.2-085.2/3

М.Л. Аряєв, В.Н. Кукушкін.