УДК 618.146–007.17–085+616.98:578.827.1–085

Оптимизация лечения дисплазий шейки матки легкой и средней степени,  ассоциированных с вирусом папилломы человека.

Б.М.Венцковский1, А.Н.Борода2, Л.А.Ляненко2

1Национальный медицинский университет имени А.А.Богомольца,

2Киевская городская клиническая больница №18

Представлены результаты исследования, в котором участвовали 128 женщин с дисплазией  шейки матки 1-2 степени, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией (ПВИ),  целью которого было повышение эффективности лечения, путем включения в комплексную терапию подобных больных иммунокорригирующего препарата Витаферон. Использование Витаферона в комплексном лечении патологии шейки матки, ассоциированной с ПВИ, позволило повысить эффективность проводимой терапии до 93,7%.

Ключевые слова:  дисплазия шейки матки, вирус папилломы человека, иммунокорригирующая терапия, Витаферон.

Оптимізація лікування дисплазій шийки матки легкого та середнього ступеня, асоційованих з вірусом папіломи людини.

Б.М.Венцківский1, А.М.Борода2, Л.О.Ляненко2

1Національний медичний університет імені О.О.Богомольця,

2Київска міська клінічна лікарня №18

Представлені результати дослідження, в якому брали участь 128 жінок з дисплазією шийки матки 1-2 ступеню , асоційованої з папіломавірусною інфекцією ( ПВІ ), метою якого було підвищення ефективності лікування , шляхом включення в комплексну терапію подібних хворих імунокоригуючого препарату Вітаферону. Використання Вітаферону в комплексному лікуванні патології шийки матки , асоційованої з ПВІ, дозволило підвищити ефективність проведеної терапії до 93,7 %.

Ключові слова : дисплазія шийки матки , вірус папіломи людини , імунокоригируюча терапія , Вітаферон .

 

Optimizing the treatment of cervical dysplasia mild to moderate associated with human papilloma virus.

B.M.Ventskovskiy1 , A.N.Boroda2 , L.A.Lyanenko2

1National  Medical University ,

2Clinical Hospital №18

The results of the study , which involved 128 women with cervical dysplasia grade 1-2 associated with HPV infection ( HPV ) , which aimed to increase the efficiency of treatment, by including in the complex therapy of such patients immunocorrective drug Vitaferon . Using Vitaferona in treatment of cervical pathology associated with HPV , helped to increase the effectiveness of the therapy to 93.7 %.

Keywords: cervical dysplasia, human papillomavirus, immunotherapy , Vitaferon .

 

 

Патологические состояний  шейки матки в настоящее время занимает одно из ведущих мест в структуре гинекологической заболеваемости, имеют склонность к затяжному течению и при нерациональном лечении часто приводят к возникновению рака (4,7,10,18,31).

Среди всех случаев обращения за гинекологической помощью заболевания шейки матки составляют по разным данным 35-80% и не имеют тенденции к снижению (14,16, 25). В последние годы наблюдается увеличение количества заболеваний шейки матки как у женщин репродуктивного, так и менопаузального возраста (18,21). Данные патологические процессы в органе-мишени репродуктивной системы отмечаются у 15-20% женщин репродуктивного и у 5-9% женщин менопаузального возраста (15). Дисплазии шейки матки являются часто встречаемой патологией, которая имеет высокие потенции перерождения в рак шейки матки (12,22,34,38).

Злокачественные новообразования шейки матки занимают пятое место в структуре общей онкологической заболеваемости и смертности женского населения в Украине и второе место среди онкогинекологической патологии (17). По данным ВОЗ, в Европе ежегодно раком шейки матки заболевают 65000 женщин и почти 32000 из них умирает. Поэтому раннее выявление и предотвращение прогрессирования дисплазии в инвазивный рак шейки матки сегодня является актуальной задачей (17,28,36).

По современным представлениям, вирус папилломы человека (ВПЧ) рассматривается как основной этиологический фактор в развитии дисплазии шейки матки, а длительная персистенция ВПЧ, способствует возникновению рецидивов и/или злокачественной трансформации поражений (1,5,6,24,35).  Широкая распространённость папилломавирусной инфекции, частое бессимптомное течение, значительная частота осложнений и рецидивов позволяет рассматривать данную инфекцию как одну из важных и актуальных проблем медицины (21,35).

Вирус изменяет структуру эпителия и создает предпосылки для манифестации вирусных, бактериальных, протозойных, грибковых и других инфекций. Наличие тропности ВПЧ к клеткам, претерпевающим метаплазию, из-за их повышенной чувствительности к вирусной инфекции, отягощает имеющуюся эктопию и другие заболевания на фоне вирусной инфекции, создавая условия для развития рака шейки матки. Установлено, что в 99,7% случаев цервикального рака выявляют ВПЧ высокого канцерогенного риска  (34, 37).

Значительное  число  случаев  резистентности к  проводимой  терапии  и  рецидивов  заболевания можно объяснить патогенными свойствами ВПЧ (32,33) Вирус модулирует местный и системный иммунитет и тем самым защищает вирус от элиминации эффекторами иммунной системы человека (3,29).

Инфицирование  ВПЧ  имеет  четкие  особенности в зависимости от возраста пациенток. Так, среди общей массы инфицированных преобладают женщины от 15 до 25 лет, с увеличением возраста инфицированность  уменьшается.  Среднее  время  элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев, а прекращение носительства – за 1,5-2 года. Именно поэтому, учитывая динамичность папилломавирусной инфекции (ПВИ) у молодых женщин, большинство мировых практических рекомендаций призывают к щадящей тактике ведения, с преобладанием наблюдения, а не применения деструктивных методов. Это связано с тем фактом, что регрессия плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени наблюдается в 85-90% случаев (3,34, 38). Следует  также  учитывать,  что  инфицирование старших женщин варьирует от 3,5 до 18,3%. Доказано,  что  ПВИ  значительно  повышает  риск развития CIN у женщин старшего возраста. Это в первую очередь связано с тем, что самостоятельная регрессия плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени у женщин старшего возраста наблюдается значительно реже (8,19,20). Именно поэтому тактика их ведения, должна быть активной, с преобладанием лечения, а не наблюдения.

Традиционные методы лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки общеизвестны и включают крио-, электро- и лазерную хирургию, а также обработку очагов поражения цитотоксическими лекарственными препаратами, вызывающими цитолиз и некроз ткани (8,19,26).

Локальная деструкция очагов клинического проявления ПВИ позволяет воздействовать только на участок эпителия, где произошла манифестация инфекции, при этом в окружающих тканях остаются резервуары ВПЧ в латентном состоянии или других возбудителей, которые могут являться основой для дальнейшего рецидива заболевания и персистенции инфекции.

Эффективность различных методов лечения варьируется от 50 до 94 % (2,14, 30). Кроме того, одним из ключевых вопросов проблемы ПВИ является персистенция вируса. До конца механизмы персистенции микроорганизмов не раскрыты, однако большинство исследователей полагают, что как в развитии рецидивов, так и в персистенции вирусов играет роль нарушение иммунологической реактивности. В связи с этим лечение проводят комплексное, сочетающее деструктивные методы с коррекцией нарушений в иммунной системе (4,13,16).

Сформировавшиеся в последние годы тенденции в лечении папилломавирусной инфекции недостаточно эффективны, порой агрессивны, нередко приводят к отдаленным осложнениям. Эти воздействия часто не предусматривают реализации системного противовирусного эффекта на внутриклеточные механизмы репликации вируса, что может обусловливать наступление рецидива заболевания в короткий срок после удаления первичного патологического очага (18,30). Эффективность лечения деструктивными методами, по данным разных авторов, колеблется от 45 до 97%, а частота рецидивирования достигает 50% (18,19).

Исходя из этого, наиболее актуальным и перспективным является проведение комплексной терапии патологических процессов шейки матки и папилломавирусной инфекции гениталий у женщин с целью профилактики дисплазии и рака шейки матки.

 

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности комбинированного  лечения (хирургическая абляция патологического очага с применением  комплексного  иммуномодулирующего препарата Витаферон при лечении патологии шейки матки ассоциированной с вирусом папилломы человека.

Материал и методы.

Проведено комплексное обследование и лечение 128 женщин  в возрасте от 20 до 46 лет (средний возраст 32,8 лет)  с дисплазиями шейки матки легкой и средней степени  на фоне ВПЧ-инфекции, из которых основная группа — 64 женщины (34 женщин с CIN I и 30 — с CIN II), получали традиционное лечение, 64 (35 женщин с CIN I и 29 — с CIN II) пациентки группы сравнения — модифицированное.

Обследование пациентов проводилось  в соответствии с приказом МЗ Украины №236 от 02.04.2014. Всем пациентам проводилось клиническое обследование с изучением анамнеза, социального статуса, семейного положения. Обследование включало гинекологический осмотр, цитологическое исследование мазков  с поверхности эндо- и экзоцервикса (ПАП-тест), простую и расширенную кольпоскопию, морфологическое обследование биоптатов шейки матки. ВПЧ определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лабораториях, лицензированных Министерством здравоохранения Украины.

Комплексная диагностика инфекций влагалища и шейки матки включала три основных метода обследования женщин: микроскопический, бактериологический и молекулярно – биологический. Микроскопию мазков из влагалища и цервикального канала проводили по общепринятой методике. Бактериологическому исследованию подвергали пробы из влагалища и цервикального канала. Использовали методику комплексного изучения вагинального и цервикального микробиоценоза, позволяющую после исключения ИППП, вызванных облигатно – патогенными микроорганизмами, дать количественную и качественную оценку генитальной микрофлоре.

После комплексного обследования все пациентки были разделены на две группы по 64 человека, для сравнения эффективности методов лечения. Группы не отличались по частоте встречаемости кольпоскопических признаков атипии многослойного плоского эпителия (мозаика, пунктация, уксуснобелый эпителий, лейкоплакия, немые йод-негативные участки), и морфологических изменений, патогномоничных для ВПЧ-инфекции, а именно койлоцитарной атипии, акантоза, пара- и гиперкератоза, цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1-2 степени.

Поскольку обе группы пациенток формировались путем случайного отбора, данное исследование относилось к рандомизированному, проспективному, открытому, когортному виду.

Для лечения патологии шейки матки использовали  аппарат радиоволновой электрохирургический ЭХВА-350М/120Б «Надия-2» (модель 200РХ).  Это позволяло осуществлять биопсию, эксцизию и абляцию патологически измененных тканей.

Лечение проводилось согласно утвержденному алгоритму (17).

Алгоритм лечения ЦИН І   — дисплазия легкой степени

  • Этиотропная терапия, противовоспалительная терапия (9)
  • кольпоскопический и цитологический мониторинг в  течение курса лечения
  • полный лечебный эффект: отсутствие  кольпоскопических и  цитологических признаков ЦИН І
  • неполный лечебный эффект: наличие  кольпоскопических и  цитологических признаков ЦИН І
    • диатермокоагуляция биактивним электродом
  • Контрольный осмотр через 6 недель.
  • Мониторинг 1 раз в 3 месяца в течение 1 года

Алгоритм лечения ЦИН ІІ — дисплазия умеренной степени

  • Этиотропная терапия противовоспалительная терапия (9)
  • Кольпоскопический и цитологический мониторинг в течение курса лечения
  • Эксцизия патологического очага
  • Реабилитация: вагинальные суппозитории с метилурацилом ежедневно, спринцевания отваром трав (ромашка и календула)
  • Контрольная кольпоскопия и цитология через 6 недель после лечения
  • Мониторинг 1 раз в 3 месяца в течение 1 года

Всем пациенткам проводилась тщательная санация с последующим контролем излеченности. Первый метод включал в себя использование  традиционного лечения (9), второй – его сочетание с применением иммуномодулирующего препарата — Витаферон.

Хорошо известно, что активация инфекции и реинфицирование обычно происходят на фоне нарушения иммунной противовирусной защиты организма, усиления повреждающего действия свободнорадикальных и перекисных соединений, увеличения активности воспалительной реакции (5,23,33). В данном контексте актуальным является применение аналогов человеческого интерферона (2,11). Одним из таковых, представленных на фармацевтическом рынке является ВИТАФЕРОН (интерферон альфа 2b рекомбинантный человеческий)  в форме ректальных суппозиториев. Интерферон альфа-2b человека рекомбинантный обладает выраженными противовирусными, противомикробными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Интерфероны регулируют взаимоотношения между звеньями клеточного и гуморального иммунитета. Под влиянием интерферона в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-лимфоцитов, а также интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов. Интерфероны регулируют продуцирование медиаторов воспаления, стимулируют фагоцитоз и другие бактерицидные эффекты, нормализуют динамику воспалительного процесса. Интерфероны также непосредственно ингибируют репликацию и транскрипцию вирусов; влияют на основные этапы репликации внутриклеточных возбудителей, подавляя их размножение. Комплексный состав препарата Витаферон обусловливает ряд дополнительных эффектов: в сочетании с аскорбиновой кислотой повышается антивирусная активность интерферона альфа-2b человека рекомбинантного, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е, восстанавливается функционирование эндогенной системы интерферона.

Витаферон Витаферон-4  применяли   в комплексной терапии по 1 суппозиторию (3 000 000 МЕ) ректально ежедневно в течение 10 дней как на этапе санации так и в период реабилитации после проведения  деструкции шейки матки в той же дозе с 7-10 дня.

Критериями оценки результатов лечения являлись: регресс изменений шейки матки и исчезновение признаков активности ВПЧ по данным цитологии, элиминация ВПЧ по результатам ВПЧ-тестирования.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст обследованных пациенток составил 29,2±5,1 года. Гинекологический анамнез  был отягощен воспалительными заболеваниями половых органов – у 104 (81,2%), медицинскими и самопроизвольными абортами — у 76 (59,4%) больных. В ходе опроса выяснилось,  что только 15 (11,7%) женщин обратились за помощью впервые, а все остальные пациентки (108 (84,3%) неоднократно лечились по поводу различных воспалительных гинекологических  заболеваний.  Нарушения  менструальной  функции  (ановуляция, неполноценность лютеиновой фазы, гиперполименорея, альгодисменорея и др.) по данным анамнеза определены у 48 (37,5%) больных.

Все обследованные имели регулярные половые отношения, и у 52 (40,1%) пациенток установлено раннее начало половой жизни (с 14-15 лет). Несколько половых партнеров имели  76 (59,4%) обследованных. Основными методами контрацепции  были физиологический, с использованием в опасные дни презерватива – 84 (31,0%), прерванный половой акт  32 (25,0%)  и  предпочитали  внутриматочные контрацептивы  3  (2,3%)  пациентки.  Оральные  гормональные  контрацептивы  использовали  9 (7,0%) женщин.

Подавляющее большинство обследованных женщин 84(65,6%) не рожали. У 28 женщин были 1 роды, у 14 – двое и 36 пациенток прерывали беременность  в ранние сроки искусственным путем.

По результатам бактериоскопического исследования влагалищных мазков у 8 (6,2%) пациенток обнаружена І  степень чистоты влагалищной флоры, у 12 (9,4%) — ІІ степень чистоты, у 92 (71,9%) — III степень чистоты и  у 16 (12,5%) — IV степень чистоты влагалищной флоры.

При кольпоскопии у всех больных определены явления дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки. Среди кольпоскопических картин преобладали  мозаика (12,0%), пунктация (74,0%), уксуснобелый эпителий (35%), лейкоплакия (8%), немые йод-негативные участки ( 24%).

Цитологическое исследование мазков с поверхности экзоцервикса определяло скопление поверхностных клеток, измененные клетки – койлоциты, глыбки кератина и пласты дискариоцитов.

При патогистологическом исследовании часто обнаруживали утолщение покровного эпителия, наличие рогового слоя на поверхности эпителия, наличие  зернистого слоя под роговым (2-3 ряда клеток с базофильными гранулами), пролиферацию базального слоя эпителия, имеющийся роговой слой на поверхности эпителия; зернистый слой под роговым (2-3 ряда клеток с базофильными гранулами); лимфоидную  инфильтрацию  подэпителиальной соединительной ткани. Вирусное поражение  шейки матки сопровождалось койлоцитозом, гиперплазией и дисплазией плоского эпителия.

Согласно результатам ПЦР у 22 (17,1%)  пациенток  выявлены  ВПЧ  16-го  и  18-го типов,  у 30 (23,4%) — вирусы высокого онкогенного риска и у 76 (69,4%) выявлено сочетание вирусов высокого и низкого  онкогенного риска.

Выявленная гинекологическая патология статистически достоверных различий в двух группах не показала. Эти группы были полностью сопоставимы между собой.

В связи с тем, что ПВИ часто сочеталась с другими сексуально-трансмиссивными заболеваниями, к лечению пациенток подходили поэтапно.

На первом этапе проводилось лечение сопутствующей воспалительной патологии в соответствии с медико-экономическими стандартами, а также клиническими рекомендациями, изложенными в приказе МОЗ Украины (9). В контрольной группе, с целью повышения эффектности лечения одновременно дополнительно назначался витаферон (3 000000 МЕ), ректально 1 раза в сутки в течение 10 дней

На втором этапе проводилось  удаление атипически измененного эпителия на шейке матки у пациенток обеих групп. Выбор локального воздействия на патологический очаг шейки матки производился с учётом возраста, результатов контролей излеченности, данных кольпоскопии, цитологии, гистологии — использовалась радиоволновая эксцизия. Лечение проводили в первую фазу менструального цикла, сразу после окончания менструации. По окончании этого этапа лечения была достигнута полная деструкция и удаление патологически измененного эпителия   на   шейке   матки. С   целью   повышения эффективности лечения  мы использовали препарат — Витаферон, оказывающий комплексное воздействие. Введение суппозиториев витаферона осуществлялось ректально 1 раза в сутки в течение 10 дней в период активной эпителизации участка деструкции (с 7-10 дня от  операции). Следует отметить, что препарат хорошо переносился, побочных эффектов на фоне его применения не было выявлено.

Оценка излеченности пациенток с ПВИ гениталий проводилась через  6 недель, 3, 6,9,12 месяцев после окончания проведённой терапии. Критериями оценки результатов являлись: отсутствие атипически измененного эпителия шейки матки по данным объективного осмотра и кольпоскопии, регресс изменений шейки матки и исчезновение признаков активности ВПЧ по данным цитологического исследования, элиминация ВПЧ по результатам ВПЧ-тестирования.

Анализируя данные, полученные при 12-ти месячном наблюдении пациенток обеих групп, можно отметить, что число рецидивов заболевания в группе I  с CIN I составило — 5 пациенток, а в группе II с CIN I — 1. Число рецидивов с CIN IІ в первой группе – 9 пациенток, во второй группе – 3 пациентки.

Отрицательный результат ВПЧ-тестирования был достигнут у  пациенток 48 (70,5 %) первой группы и у 58 (90,6%) второй группы (p<0,05). Следовательно, адекватная иммунотерапия способствует подавлению активности ВПЧ и его элиминации, что снижает частоту рецидивов.

Эффективность  комплексной терапии дисплазии шейки матки  CIN I-ІІ, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией,  путем сочетанного применением иммуномодулирующего препарата Витаферон с оценкой результата через 12 месяцев оказалась высокой и составила 93,7%. В группе же пациенток, не получавших Витаферон, эффективность терапии оказалась значительно ниже и составила 75,9% (p<0,05). Столь высокий процент эффективности (93,7%), полученный в наших исследованиях может быть объяснён комплексным этиопатогенетическим подходом к лечению данной патологии: сочетание деструктивных методов лечения с  иммуномодулятором витафероном.

ВЫВОДЫ

Проведенное нами исследования позволяет сделать следующие выводы:

  1. Комплексное лечение дисплазии шейки матки 1-2 степени, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией с применением препарата Витаферон является патогенетически оправданным и эффективным;
  1. Включение в традиционную схему лечения больных дисплазией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией  иммунокорригирующего  препарата Витаферон позволяет  значительно повысить клиническую эффективность лечения  (до 93,7%).
  1. Применение  препарата Витаферон в комплексной терапии  дисплазии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией позволяет ускорить элиминацию ВПЧ;
  2.  Применение витаферона  по 1 суппозиторию (3 000000 МЕ)  ректально в день в течение 10 дней на этапе санации одновременно с этиопатогенетической терапией и в период эпителизации с 7-10 дня после деструкции шейки матки  у больных с  дисплазии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией является оптимальным и  позволяет существенно повысить эффективность проводимого лечения,  сократить его сроки и уменьшить частоту рецидивов.
  3. Применение препарата Витаферон по указанной схеме не сопровождалось побочными эффектами.

 


 

Литература

  1. Аполихина И. А. Папилломавирусная инфекция у женщин / И. А. Аполихина ; под ред. В. И. Кулакова.– М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002.– 112 с.
  2. Вдовиченко Ю.П. Интерферон  альфа-2b рекомбинантный – местное применение в схемах лечения патологии шейки матки / Ю. П. Вдовиченко, Е. Н. Гопчук // Здоровье женщины. – 2012. – № 9 : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 64 с.
  3. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Медлит, 2004., С. 272.
  4. Козаченко В. П. Диагностика и лечение эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы шейки матки / В. П. Козаченко // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы : (клин. лекции) / под ред. В. Н. Прилепской. – 3-е изд. – М., 2003. – С. 138-150.
  5. Козлова В. И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / Козлова В.И. – М. : Триада-Х. – 2003. – 440 с.
  6. Латентная инфекция мочеполовых органов женщин, обусловленная вирусом папилломы человека 16 и 18 типов / Ю. Н. Кузнецова [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2006. – № 4. – С. 61-63.
  7. Лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени / В. Н. Прилепская и др. // Акушерство и гинекология. – 2009. – № 2. – C. 48-53.
  8. Назарова Е. Л. Лечение больных латентной формой папилломавирусной инфекции / Е. Л. Назарова, А. В. Йовдий // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии.–2008.– Т. 7, № 5.–С. 47-51.
  9. Наказ МОЗ України від 15.12.2003 № 582 «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги»
  10. Новикова Е. Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки / Е. Г. Новикова // Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы : (клин. лекции) / под ред. В. Н. Прилепской. – 3-е изд. – М., 2003. – С. 151-157.
  11. Особенности интерферонового статуса при генитальных инфекциях / О.Н. Щегловитова [и др.] // Вопр. вирусологии.– 2001.–№ 2.– С. 36-38.
  12. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии / Е. В. Шипицина и др. // Журн. акушерства и женских болезней. – 2004. – Т. 53, № 3. – С. 34-41.
  13. Применение препаратов  интерферона  при лечении плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени / Г. Т. Сухих, В. Н. Прилепская, С. И. Роговская и др. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. –2009. – № 4. – С. 36–41.
  14. Роговская С. И. Профилактика папилломавирусной инфекции и патология шейки матки / С. И. Роговская, В. Н. Прилепская // Гинекология. – 2005. – № 1. – С. 22-26.
  15. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль нтерферонов в патогенезе и лечении ИППП. Гинекология 2003; 5 (5):195-8.
  16. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика : справ. пособие / П. С. Русакевич. — Минск : Вышэйш. шк., 2000. — 368 с.
  17. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги. Дисплазія шийки матки. Рак шийки матки. Наказ Міністерства охорони здоров’я України № 236 в 02.04.2014
  18. Шпонько О.  В.  Діагностика,  прогноз  та лікування дисплазій шийки матки, асоційованих з  папіломавірусною  інфекцією,  у  жінок  репродуктивного  віку  :  автореф.  дис…  канд.  мед. наук  :  01.01  /  Шпонько  О.  В.  ;  Донецький національний медичний університет ім. М. Горького. – Донецьк, 2012. – 24 с.
  19. Юнгер В. І. Оптимізація програми діагностики, лікування та профілактики фонових процесів шийки матки у молодих жінок : автореф. дис… канд. мед. наук : 14.01.01 / Юнгер В. І. ; Державний вищий навчальний заклад  «Тернопільський  державний  медичний університет імені І. Я. Горбачевського. – Тернопіль, 2011. – 20 с.
  20. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Policy Statement: HPV vaccine recommendations. Pediatrics. 2012. DOI: 10.1542/peds.2011-3865.
  21. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer O Clin 2002; 52:342-62.
  22. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 140: management of abnormal cervical cancer screening test results and cervical cancer precursors. Obstet Gynecol. 2013 Dec;122(6):1338-67.
  23. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 99: Management of abnormal cervical cytology and histology. Obstet Gynecol. 2008;112(6):1419-1444. Reaffirmed 2010.
  24. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 588: Human Papillomavirus Vaccination.Obstet Gynecol. 2014;123:712–8.
  25. American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice Bulletin No. 131: Screening for cervical cancer. Obstet Gynecol. 2012;120:1222-1238.
  26. Auborn K.J. Treatment of human papillomavirus gynecologic infections / K.J. Auborn, T.H. Carter // Clin. Lab. Med. – 2000. – Vol. 20, № 2. – P. 407-422.
  27. Bornstein J. Interferon-beta and -gamma, but not tumor necrosis factor-alpha, demonstrate immunoregulatory effects on carcinoma cell lines infected with human papillomavirus / J. Bornstein, N. Lahat, A. Kinarty // Cancer. – 1997. – Vol. 79, № 5. – P. 924-934.
  28. Calinisan J.H., Chan S.R., King A., Chan P.J. Human Papillomavirus and Blastocyst Apoptosis Cervical Cancer control, priorities and directions. Int O Cancer 2004; 108: 329-333. (EUROGIN).
  29. Classification of papillomaviruses / E.M. De Villiers [et al.] // Virology. – 2004. – Vol. 324, № 1. – P. 17-27.
  30. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infection without intraepithelial neoplasia: systematic review / F. Russomano [et al.] // Sao Paulo Med. J. – 2000. – Vol. 118, № 4. – P. 109-115.
  31. Gingelmaier A, Grubert T, Kaestner R, et al., High recurrence rate of cervical dysplasia and persistence of HPV infection in HIV-1-infected women. Anticancer Res. 2007;27(4A):1795-8.
  32. Human papillomaviruses, cervical cancer and cell polarity / M. Thomas [et al.] / Oncogene. – 2008. – Vol. 27, № 55. – P. 7018-7030.
  33. Moberg M. Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ / M. Moberg, I. Gustavsson, U. Gyllensten // Int. J. Cancer. – 2004. – Vol. 112, № 5. – P. 854-859.
  34. Noller KL. Intraepithelial neoplasia of the lower genital tract (cervix, vulva): etiology, screening, diagnostic techniques, management. In: Lentz GM, Lobo RA, Gershenson DM, Katz VL, eds. Comprehensive Gynecology. 6th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Mosby; 2012:chap 28.
  35. Prevalence, viral load, and physical status of HPV 16 and 18 in cervical adenosquamous carcinoma / T. Yoshida [et al.] // Virchows Arch. – 2009. – Vol. 455, № 3. – P. 253-259.
  36. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin. 2012;62(3):147-72.
  37. Urbanization and the incidence of abnormalities of squamous and glandular epithelium of the cervix / M.E. Boon [et al.] // Cancer. – 2003. – Vol. 99, № 1. – P. 4-8.
  38. Zsemlye M. High-Grade Cervical Dysplasia: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Obstet and Gynecol Clinics. 2008;35(4).